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Un nouvel inhibiteur de protéase : des succès thérapeutiques contre le VIH sont attendus avec le darunavir
5 juillet 2007 (Quotidien du Médecin)
Voir en ligne : Des succès thérapeutiques contre le VIH sont attendus avec le darunavir
L’inhibiteur de protéase idéal, doté de toutes les qualités souhaitables, est encore un rêve. Néanmoins, le darunavir, inhibiteur de protéase de troisième génération, permet de nouveaux succès thérapeutiques.
LES INHIBITEURS de protéase (IP) constituent une composante essentielle du traitement actuel de l’infection par le VIH. Le traitement antirétroviral standard actuel, hautement actif, Haart (Highly Active Antiretroviral Therapy) consiste en effet en une association de plusieurs médicaments contre le VIH. Les classes thérapeutiques ayant une autorisation de mise sur le marché sont les inhibiteurs de la transcriptase inverse (Inti, les inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (Innti), les inhibiteurs de la protéase et les inhibiteurs de fusion.
L’objectif du traitement antirétroviral est d’atteindre et de maintenir une charge virale indétectable, c’est-à-dire inférieure à 50 copies/ml, et un nombre de lymphocytes CD4 au-delà de 500/mm3. Les schémas recommandés pour un premier traitement prévoient une trithérapie associant deux Inti et un Innti ou deux Inti et un IP, lui-même associé à un autre IP, le ritonavir. Ce dernier est utilisé en petite quantité pour augmenter (ou « booster ») la biodisponibilité et l’efficacité de la molécule à laquelle il est associé. Les mutations du virus et les résistances au traitement qu’elles entraînent rendent toutefois nécessaire la définition de nouvelles stratégies thérapeutiques et le changement de traitement plusieurs fois, pour chaque patient, au cours de l’évolution de la maladie.
Comme le rêvent les chercheurs. L’IP idéal, s’il existait, comme le rêvent les chercheurs et les cliniciens, devrait avoir une forte affinité pour la protéase avec des coefficients d’association et de dissociation optimaux. Il devrait être actif sur les VIH1 et 2.
Ses propriétés pharmacologiques devraient éviter l’apparition de résistances. Enfin, sur le plan clinique, il devrait diminuer la morbi-mortalité de l’infection et améliorer la qualité de vie des patients.
Le darunavir (Prezista) est un nouvel antirétroviral de la classe des IP qui vient d’obtenir une autorisation de mise sur le marché dite conditionnelle. Son libellé précise que Prezista, coadministré avec 100 mg de ritonavir, est indiqué, en association à d’autres médicaments antirétroviraux, dans le traitement de l’infection par le VIH1 chez les adultes lourdement prétraités, après échec de plus d’un traitement comportant un IP.
Deux fois par jour, 600 mg de darunavir. Cette autorisation est fondée sur les résultats obtenus dans plusieurs essais cliniques, les études POWER 1 et 2, ainsi que la métaanalyse POWER 3 d’essais non contrôlés. Les patients des essais POWER 1 et 2 ont reçu, en association à leur traitement optimisé, soit du darunavir à différentes doses, associé à une faible dose de ritonavir, soit un autre IP librement choisi par l’investigateur. Ces deux essais ont montré que les meilleurs résultats étaient obtenus avec l’administration deux fois par jour de la dose de 600 mg de darunavir « boosté » par 100 mg de ritonavir. Par ailleurs, les données cliniques issues de ces essais ont également montré que la réduction de la charge virale d’au moins 1 log était trois fois plus fréquente sous darunavir que sous comparateur. Il en est allé de même pour le pourcentage de patients au virus indétectable. Concernant la restauration immunitaire, l’augmentation du taux de lymphocytes CD4 a été cinq fois supérieure sous darunavir. L’analyse POWER 3 a confirmé la réduction de charge virale au moins égale à 1 log à la 24e semaine, le pourcentage élevé (43 %) de malades au virus indétectable et l’augmentation du taux de lymphocytes CD4.
L’efficacité du darunavir se maintient au long cours, comme l’ont montré des analyses issues des patients des essais POWER 1 et 2.
Les données de tolérance ont montré que les effets indésirables sont le plus souvent légers à modérés.
L’étude ARTEMIS, en cours, porte sur les patients naïfs et l’étude TITAN, également en cours, porte sur des patients prétraités depuis au moins 12 semaines. Enfin, l’étude MONOI ANRS 136 est un essai de phase III, randomisé, comparant la capacité à maintenir le succès virologique d’une stratégie de simplification par darunavir boosté en monothérapie, par comparaison avec le maintien d’une trithérapie comportant deux inhibiteurs de la transcriptase inverse associés au darunavir chez des séropositifs en succès immuno-virologique.
Dr GERARD BOZET
D’après le symposium « Quelles exigences en 2007 pour un nouvel inhibiteur de protéase ? », organisé dans le cadre des 8es Journées nationales d’infectiologie (Dijon) par Tibotec, division de Janssen-Cilag, modéré par les Prs T. May (Vandoeuvre-lès-Nancy) et G. Pialoux (Paris), avec la participation de P. Muret (Besançon), V. Brodard (Reims) et E. Bonnet (Toulouse).