Spécialistes du SIDA et patients sont aujourd’hui confrontés à une nouvelle difficulté, reconnue depuis deux ans au plus : un syndrome dit de lipodystrophie, dont l’étiologie, ou plus probablement les étiologies, les mécanismes, les conséquences, enfin la prise en charge sont encore débattus. Un symposium européen, organisé à Marrakech, a permis de faire un point sur ces questions.

Chez certains patients, la lipodystrophie se traduit par une atrophie du tissu adipeux sous-cutané (photo Phanie)

AVEC la multiplication des classes thérapeutiques, et des molécules dans chaque classe, la prise en charge de l’infection à VIH s’est transformée. Mais on a aussi vu apparaître, chez un certain nombre de patients traités, des perturbations du métabolisme des lipides, se traduisant par des anomalies morphologiques et biologiques. Ces manifestations, parfaitement inattendues et d’apparition récente, restent encore très mal cernées. Les chiffres varient considérablement selon les critères de définition retenues. Mais la plupart des cliniciens s’accordent à considérer que la prévalence dépasse 60 % des patients traités.

De l’atrophie à l’accumulation

Il s’agit là d’une prévalence globale. La présentation de ce « syndrome de lipodystrophie » varie en effet considérablement d’un patient à un autre. Chez certains, ce syndrome générique se traduit par une atrophie, pouvant aller jusqu’à la disparition complète du tissu adipeux sous-cutané au niveau du visage, des membres inférieurs et des fesses.

Chez d’autres, on constate au contraire une accumulation de graisse viscérale, l’apparition d’une « bosse de bison », parfois, chez les femmes, une hypertrophie mammaire. Lipoatrophie et lipohypertrophie peuvent par ailleurs coexister chez un même patient, d’une manière qui peut suggérer une redistribution corporelle des graisses, bien qu’aucun mécanisme commun ne soit démontré.

Anomalies lipidiques

Enfin, à ces anomalies morphologiques, viennent s’ajouter des anomalies parfois très marquées des taux de lipides sanguins, de triglycérides, de cholestérol total, de HDL, ainsi qu’une insulinorésistance.

On s’inquiète évidemment beaucoup de ces manifestations. Le préjudice esthétique est un problème en soi. Mais il peut, en outre, compromettre l’adhérence au traitement antiviral. Quant aux anomalies biologiques, bien qu’une évolution analogue à celle d’un diabète de type 2, ou d’une hypercholestérolémie, par exemple, ne soit, en toute rigueur, pas démontrée, on doit vraisemblablement s’attendre à des complications cardio-vasculaires nombreuses et sévères dans les années qui viennent.

Des facteurs de risque

En ce qui concerne l’étiologie des lipodystrophies, on dispose déjà d’un certain nombre d’éléments, plusieurs facteurs de risque étant retrouvés de manière à peu près systématique. Il s’agit de l’âge, avec lequel la fréquence des manifestations va croissante, du stade SIDA dans la maladie, d’une faible charge virale, ce qui semble indiquer une participation de la maladie sous-jacente, de la durée totale sous traitement antiviral, du nombre de classes thérapeutiques associées dans le traitement, enfin, au conditionnel, de certaines molécules dans chaque classe. Au conditionnel, aussi, d’ailleurs, le sexe féminin, auquel certaines analyses attribuent un risque majoré, sans que la notion soit définitivement admise.

On note que ces facteurs de risque sont analogues pour l’atrophie et l’hypertrophie, ce qui plaide en faveur d’un syndrome unique.

Syndrome unique ou syndromes différents ?

L’impression des cliniciens est pourtant que l’on a à faire à des syndromes différents, sous-tendus par des mécanismes différents, quoique corrélés aux mêmes facteurs. Le principal argument en ce sens est la variété des présentations, et l’absence d’évolution des patients d’une forme à une autre. Plutôt que du syndrome de lipodystrophie, on tend donc aujourd’hui à parler des syndromes de lipodystrophie. En fait, l’hypothèse d’un seul syndrome et d’un mécanisme unique, aboutissant à des manifestations aussi contraires qu’une lipoatrophie et une lipohypertrophie, est aussi improbable que deux syndromes cloisonnés, affectant le même métabolisme chez des patients atteints et traités pour la même infection. D’un patient à l’autre, il y a d’incontestables spécificités cliniques, qui incitent à parler de syndromes distincts. Ce n’est pas pour autant qu’il n’existe pas un tronc commun au niveau des mécanismes profonds.

Interaction infection-lipides ?

Le problème est qu’actuellement, ces mécanismes ne font l’objet que d’hypothèses extrêmement ténues. Un rôle de l’infection elle-même n’est pas exclu. On se penche ainsi sur l’interaction entre tissu lymphatique infecté et tissu adipeux environnant. On s’intéresse également à certaines cytokines, qui pourraient être impliquées dans la physiopathologie du diabète de type 2. D’une manière générale, toutefois, avant de comprendre ce qu’est l’interaction entre infection latente et métabolisme lipidique, il faudrait commencer par caractériser l’activité du virus à basse réplication ; activité sur laquelle on s’est évidemment beaucoup penché ces dernières années, et qui, dans la seule perspective immunologique, se révèle déjà très difficile à appréhender.

Les traitements

L’autre piste qui ressort des corrélations épidémiologiques est celle des traitements. Les syndromes de lipodystrophie étant apparus peu après l’introduction des inhibiteurs de protéase, on avait commencé par mettre en cause cette classe thérapeutique. En fait, si un rôle des traitements apparaît aujourd’hui extrêmement vraisemblable, leur effet est sans doute beaucoup plus compliqué qu’on ne se l’était d’abord imaginé. A l’intérieur des associations thérapeutiques, toutes les molécules pourraient être en cause à des degrés divers, l’effet observé résultant d’une synergie entre toxicités. Des études indiquent ainsi une augmentation du risque de lipodystrophie de 10 % par années supplémentaires de traitement, et de 15 % par molécule supplémentaire entrant dans l’association antivirale.

Après la mise en cause globale des traitements, il devient plus difficile d’imputer tel effet à telle classe thérapeutique, et encore plus difficile de désigner telle ou telle molécule à l’intérieur d’une classe. En ce qui concerne la toxicité de classe, il semble néanmoins que dans le cadre des associations, les inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse soient impliqués dans les lipoatrophies, tandis que les inhibiteurs de protéase auraient davantage à voir avec les hypertrophies et les troubles métaboliques.

Toxicité mitochondriale ?

En remontant quelques années en arrière, on se souvient qu’une toxicité mitochondriale avait déjà été rapportée pour l’AZT. Quelques cas avaient été signalés chez des enfants nés de mère traitée préventivement, pour éviter la transmission verticale. Mais surtout, cet effet de l’AZT avait été mis en cause dans la « cachexie du SIDA ». Il s’agissait alors d’une atteinte musculaire, à ne pas confondre avec les atteintes du tissu adipeux que l’on constate aujourd’hui. C’est néanmoins toujours cette toxicité mitochondriale qui serait en cause, bien que rien n’explique encore pourquoi le tissu cible, de musculaire avec les monothérapies, serait devenu le tissu adipeux avec les analogues nucléosidiques utilisés en association avec d’autres antiviraux.

Au plan métabolique, l’hypothèse est concevable. C’est en effet dans les mitochondries que se déroule le cycle de Krebs, qui intervient dans l’oxydation des acides gras libres. Des taux de lactate élevés ont, par ailleurs, été rapportés chez des patients traités, ce qui témoigne effectivement d’une atteinte mitochondriale. Le problème est que les véritables acidoses lactiques restent extrêmement rares, et que les mesures non standardisées des taux de lactate empêchent de comparer les études, pour se faire une idée juste de cette atteinte mitochondriale chez les patients traités par analogues nucléosidiques. Pour le moment, donc, on en est davantage à recenser des éléments convergents qu’à approfondir une piste physiopathologique.

Protéase et acide rétinoïque

Du côté des inhibiteurs de protéase, les choses se présentent de manière très semblable. Si le rôle de cette classe apparaît vraisemblable, en particulier dans les anomalies du profil lipidique, le mécanisme reste mystérieux. Une analogie importante (58 %) a été signalée entre la protéase du VIH et la région C-terminale de la Cytoplamic Retinoic Acid Binding Protein. Or, l’acide rétinoïque a un effet assez comparable à celui des inhibiteurs de protéase sur les triglycérides. Une synergie des toxicités de l’indinavir et de l’acide rétinoïque a d’ailleurs été signalée in vitro et chez la souris. On voit néanmoins qu’on est loin d’un mécanisme. D’autant plus loin que les mécanismes spécifiques aux toxicités des analogues nucléosidiques et des inhibiteurs de protéase se compliquent probablement de mécanismes propres aux associations. D’autant plus loin, aussi, qu’il ne faut pas omettre l’effet du terrain génétique individuel - le risque d’hyperlipidémie semble ainsi plus important en cas de génotype ApoE4 -, ni l’effet des comportements alimentaires.

Comportement alimentaire

On retrouve ainsi, de manière non rare, des modifications de ce comportement, dont il ne faut sans doute pas exagérer l’importance puisqu’on n’a jamais vu une bosse de bison associée à la pire des boulimies, mais qu’il convient de corriger avant toutes choses. Des normalisations du profil lipidique avec le rétablissement de comportements alimentaires ont d’ailleurs été rapportées.

La substitution

Au chapitre de la prise en charge, après les mesures hygiéno-diététiques évidentes, la maneuvre principale est la substitution des composants du traitement. On aborde ici la question des toxicités différentielles à l’intérieur de chaque classe thérapeutique. Dans le milieu du SIDA, il est aujourd’hui connu qu’un certain nombre de médecins, face à un syndrome d’atrophie patent, substituent volontier le d4T par un autre analogue nucléosidique. Ces mêmes médecins soulignent par ailleurs que cette pratique est fondée sur des séries rétrospectives et non sur des études contrôlées, ce qui n’aide pas à y voir clair. Une autre approche pourrait être de diminuer les doses de d4T, qui ont été déterminées en monothérapie, et dont rien n’indique qu’elles restent adaptées dans le cadre d’association.

Autre pratique, la substitution d’un inhibiteur de protéase par un inhibiteur nucléosidique ou non nucléosidique de la transcriptase inverse. Ici encore, il s’agit de pratiques individuelles, ne se référant à aucune recommandation officielle, et dont la règle est la prudence. Le retrait d’un inhibiteur de protéase, dont l’apparition a été vécue comme un sauvetage, peut d’ailleurs poser bien des problèmes psychologiques. D’une manière générale, toute substitution est un projet thérapeutique avec le patient, qui ne peut être initié qu’à sa demande.

Des études, généralement limitées, ont par ailleurs été menées, notamment avec les huiles de poisson (avec des résultats favorables sur les triglycérides).

Approches palliatives

Reste donc les approches purement palliatives. Des interventions chirurgicales consistant à injecter dans les tissus atrophiés, de la graisse prélevée dans les zones hypertrophiées, sont aujourd’hui pratiquées. Parallèlement, les injections d’implant autorésorbant (hydrogel), permettant la formation de collagène et un épaississement du derme, sont évaluées pour corriger les atrophies très marquées au niveau du visage. L’intérêt de ces corrections plastiques est naturellement le bénéfice esthétique immédiat. On ne peut toutefois s’empêcher de penser que ces approches en disent long sur le peu de moyens dont on dispose encore face au(x) syndrome(s) de lipodystrophie.

Vincent BARGOIN

Le symposium de Marrakech était organisé par Thierry Saint-Marc (Lyon), Massimo Galli (Milan), Maria Partisani (Strasbourg), Isabelle Poizot-Martin (Marseille), Rosa Polo Rodriguez (Madrid), Ravi Walli (Munich), avec le soutien des Laboratoires Roche.